Постинсультная эпилепсия у пожилых: факторы риска, клиника, нейрофизиология, возможности фармакотерапии

Кирилловских О.Н., Мякотных В.С., Боровкова Т.А., Мякотных К.В. Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург

Резюме

На основе наблюдения 29 больных в статье всесторонне рассматривается проблема эпилепсии, возникшей после перенесенного ишемического инсульта в пожилом и старческом возрасте. Выделены факторы риска развития постинсультной эпилепсии — корковая и корково-подкорковая локализация очагов ишемии малой и средней величины в лобных и височных отделах головного мозга. Определен период манифестации эпилептических припадков в промежутке между 6 месяцами и 2 годами после перенесенного инсульта. Выделены преобладающие клинические варианты припадков — сложные парциальные припадки, часто сопровождающиеся постиктальным моторным дефицитом. Представлены основные патологические изменения биоэлектрической активности головного мозга — латерализованные эпилептиформные разряды, региональные замедления на фоне высокоамплитудного варианта ЭЭГ при наличии выраженной межполушарной асимметрии. Рекомендованы частичная депривация сна и ЭЭГ мониторинг сна для выявления латентной эпилептиформной активности в диагностически сложных случаях. Показана возможность результативной фармакотерапии антиконвульсантами с нейропротективными свойствами и линейной фармакокинетикой, действующих преимущественно на парциальные приступы.

Ключевые слова: постинсультная эпилепсия, факторы риска, биоэлектрическая активность мозга, противоэпилептическое лечение.

Актуальность проблемы

В последние годы все большее внимание приобретает проблема эпилепсии пожилого и старческого возраста, дифференциального диагноза эпилептических припадков и неэпилептических пароксизмальных состояний иного генеза, а также возможностей лечения эпилепсии у пожилых, страдающих множественной патологией [1,2,3,19]. Среди всей совокупности пациентов, больных эпилепсией в возрасте старше 60 лет выделяются эпилепсию у пожилого пациента, которая существует в течение многих лет – «стареющая эпилепсия», и эпилепсию с дебютом заболевания в пожилом возрасте – «поздняя эпилепсия» или “epilepsia tarda”. Основным этиологическим фактором для развития поздней эпилепсии является цереброваскулярная патология, в частности перенесенный ишемический инсульт [3,12,13]. Частота развития постинсультной эпилепсии в популяции, по данным различных авторов составляет от 2,5% до 9% [3,15]. Возможно ли спрогнозировать развитие данного осложнения, какие факторы способствуют клинической манифестации постинсультной эпилепсии, варианты клинического течения, нейрофизиологические особенности, принципы фармакотерапии – эти и другие вопросы, несмотря на интерес к ним отечественных и зарубежных исследователей, остаются до конца не выясненными.

Цель исследования

Определение факторов риска, клинических и нейрофизиологических особенностей эпилепсии и возможностей ее лечения у лиц пожилого и старческого возраста, перенесших ишемический инсульт.

Материал и методы исследования

В течение 5 лет проводилось всестороннее проспективное исследование 29 пациентов в возрасте старше 60 лет (m=75,5±6,87 лет), перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, после которого впервые возникли эпилептические припадки. Диагноз эпилепсии устанавливался на основании наблюдения не менее двух неспровоцированных припадков, произошедших не ранее 2 недель после перенесенного инсульта. Группа сравнения — 30 пациентов в среднем возрасте 75±5,66 лет с давностью перенесенного инсульта 3-5 лет, но не страдавших эпилепсией. Отбор больных в группу сравнения проводился методом случайной выборки среди больных, поступающих на стационарное лечение, при этом критерием отбора были возраст 60 лет и старше и перенесенное острое нарушение мозгового кровообращение в анамнезе.

Исследование включало анализ клинических данных, в том числе сопутствующей патологии, оценку степени когнитивных нарушений по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) и тесту рисования часов, широкий спектр лабораторных анализов, ЭКГ, консультации специалистов. Исследование состояния церебральной гемодинамики проводились методом транскраниальной ультразвуковой доплерографии (ТК УЗДГ) аппаратом Companion III (Siemens, Германия) и с помощью дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий на аппарате Acuson Asper (Siemens, Германия). Магниторезонансная томография (МТР) проводилась на аппарате «Образ 2» (Россия) с напряженностью магнитного поля 0,14 Тесла и величиной магнитной индукции 0,5 Тесла в сагиттальной, фронтальной и аксиальной плоскостях при толщине среза 5 мм. Элктроэнцефалография (ЭЭГ) проводилась с использованием компьютерного электроэнцефалографа «Энцефалан-131-01» (Россия, Таганрог) с визуальной оценкой и вычислением индексов для стандартных частотных диапазонов и амплитуды основных ритмов. В случае отсутствия на рутинной ЭЭГ эпилептиформной активности или при сомнительных результатах больным проводили дополнительные исследования – ЭЭГ с депривацией сна, дневной амбулаторный ЭЭГ — мониторинг, ЭЭГ- мониторинг сна на аппарате «Nicolet-one». При проведении ЭЭГ с депривацией сна больного будили в день исследования в 4 часа утра, и в 9 часов проводили запись ЭЭГ. Частичная депривация сна, на наш взгляд [8], не менее информативна чем полная, но легче переносится пожилыми пациентами. При оценке изменений на ЭЭГ использовалась Классификация Американской Ассоциации нейрофизиологов [9].

Результаты и их обсуждение

У всех пациентов основной исследуемой группы, согласно классификации эпилептические припадки относились к категории поздних, к так называемой «рубцовой эпилепсии» [12]. В течение первого года после инсульта эпилептический приступ был отмечен у 17 (58,6%) пациентoв, в течение второго года – у 11 (37,9%) и у одного больного первый приступ произошел на 3-й год после перенесенного инсульта. Всего у 2 (6,9%)  больных первые эпилептические припадки манифестировали в сроки до 6 месяцев после инсульта.

Так как эпилепсия при ишемической болезни головного мозга относится к симптоматической, локально обусловленной, и ее клинические проявления связаны с патологическими процессами в определенной структуре головного мозга, нами был проведен всесторонний анализ локализации и размеров постинсульных ишемических очагов, выявленных при проведении МРТ  (табл. 1).

Из приведенных данных очевидно, что среди пациентов с постинсультной эпилепсией значительно чаще (р<0,01) встречались небольшой и средней величины очаги постинсультных рубцовых изменений. Очаги размягчения большой величины оказались, наоборот, совершенно нехарактерными для данной группы больных. Кроме того, для больных с постинсультной эпилепсией отчетливо характерной оказалась преимущественно корковая и корково-подкорковая локализация очагов размягчения (n=25; 86,2%), тогда как среди больных, перенесших инсульт, но не страдавших постинсультной эпилепсией, таковых оказалось всего 2 (6,7%); р<0,001. Локализация постинсультных структурных изменений в основной группе больных представлена на рис. 1.

Среди больных, страдавших постинсульстной эпилепсией, преобладали кистозно-глиозные изменения корково-подкорковой локализации преимущественно в лобных и височных областях головного мозга (n=25; 86,2%). При этом локализация ишемического очага оказывала влияние на клиническую картину эпилептических припадков и в некоторой степени определяла прогноз течения эпилепсии. Постинсультные изменения в височных отделах головного мозга коррелировали с манифестацией эпилепсии со сложных парциальных приступов (n=9; 31%), у трети больных (n=3; 33,3%) эти припадки протекали с вторичной генерализацией. При локализации постинсультных кистозно-глиозных изменений в лобной доле с вовлечением сенсомоторной коры эпилепсия дебютировала простыми парциальными припадками (n=8; 27,6%)), из них у 3 (37,5%) — с вторичной генерализацией. В 5 (17,2%) случаях обширные очаги ишемического размягчения размером свыше 35 мм в диаметре вовлекали в патологический процесс две и три доли коры головного мозга, что также отражалось на клинических характеристиках первых эпилептических припадков. В целом у наблюдавшихся нами больных преобладали сложные парциальные эпилептические припадки, второе место по частоте встречаемости занимали простые парциальные приступы, возникающие, преимущественно при локализации ишемического очага в корковых отделах головного мозга. При локализации постинсультных кистозно-глиозных изменений в области моторных отделов коры головного мозга (n=2; 6,9%) первые припадки имели характер джексоновских.

При исследовании церебрального кровотока с помощью ТК УЗДГ (табл. 2) не выявлено достоверных различий в показателях средней линейной скорости кровотока (Vm) и индекса периферического сосудистого сопротивления (Рi) по средней мозговой артерии, хотя паттерн стеноза несколько чаще выявлялся у пациентов группы сравнения (p>0,05). Степень атеросклеротического поражения экстрацеребральных сосудов, определяемая при дуплексном сканировании по значению толщины комплекса интима-медиа на уровне общей сонной артерии, была сопоставима в обеих сравниваемых группах. Среднее значение медианы стеноза, выраженное в процентах, в группе больных с постинсультной эпилепсией составило 48,5% (40,25-54,25%), в группе сравнения — 51,1% (42,8-56,7%); р>0,05.

Примечание: * — медиана и интерквартильный размах

Таким образом, степень окклюзирующего атеросклеротического поражения экстра- и интрацеребральных сосудов была сопоставима в обеих исследуемых группах и, следовательно, не могла являться фактором риска для развития постинсультной эпилепсии.

При исследовании ЭЭГ выявлены некоторые общие черты, которые отличают биоэлектрическую активность головного мозга пациентов с постинсультной эпилепсией от таковой у лиц аналогичного возраста, перенесших инсульт, но не страдающих эпилептическими припадками (табл. 3). Это, прежде всего, более высокий амплитудный уровень основных ритмов ЭЭГ: если в группе сравнения амплитуда ЭЭГ, как правило, не превышала 60 мкВ, то у больных эпилепсией средний амплитудный уровень оказался вдвое выше – 116±4,8 мкВ. Для больных эпилепсией оказалась также характерной заметная тенденция к синхронизации основной биоэлектрической активности за счет дисфункции срединно-стволовых структур головного мозга. Tак, при исследовании рутинной ЭЭГ у 12 (41,4%) пациентов, страдавших постинсультной эпилепсией, наблюдался высокоамплитудный для данного возраста вариант ЭЭГ с тенденцией к синхронизации основных корковых ритмов; в группе сравнения аналогичный показатель — 2 (6,7%); р<0,001.

Отчетливо реже (Р<0,001), чем в группе сравнения, среди пациентов основной группы, страдавших постинсультной эпилепсией, определялось повышение индекса бета-активности. Это, с одной стороны, подтверждает известное положение о том, что для пожилых людей в популяции характерно увеличение индекса бета-активности [4,5,6,7,10], с другой, свидетельствует об определенной редкости данного феномена среди больных эпилепсией того же возраста. Полученные различия согласуются с фактом того, что, несмотря на увеличение индекса бета-активности преимущественно у представителей группы сравнения, вспышки высокоамплитудных бета-волн, считающиеся условно-эпилептиформным феноменом [7,9], чаще наблюдались среди больных эпилепсией (табл. 3).

Значительно чаще (р<0,01) среди больных с постинсультной эпилепсией отмечалось замедление основной активности. При этом замедление основной активности II и III cтепени вообще не регистрировалось у представителей группы сравнения. Это согласуется с тем, что замедление основной активности по сравнению с возрастной нормой всегда является признаком серьезной патологии головного мозга [7,9], хотя, с другой стороны, у пожилых больных замедление основной активности I степени может считаться условно-нормальным феноменом, так как после 60 лет происходит постепенное физиологическое уменьшение частоты альфа-ритма приблизительно на 1 Гц за каждые прожитые 10 лет [14,18]. Тем не менее, замедление основной активности II-III cтепени у пожилых пациентов чаще всего является маркером выраженной корковой атрофии мозга [9,17].

Характерной чертой ЭЭГ больных, страдавших постинсультной эпилепсией, при достаточно больших очагах размягчения головного мозга явилась выраженная межполушарная асимметрия – относительно интактная ЭЭГ над неповрежденным полушарием и выраженная медленноволновая активность с эпилептиформными элементами типа «острая-медленная волна», «спайк-медленная волна» в проекции очага постинсультного размягчения (рис 2, 3).

У пациентов группы сравнения межполушарная асимметрия наблюдалась вдвое реже, чем среди больных, страдавших постинсультной эпилепсией (табл. 3). При этом у представителей группы сравнения на стороне очага ишемии чаще наблюдалась низкоамплитудная медленноволновая активность тета- диапазона без спайкового и/или островолнового компонента.

В целом информативность рутинной ЭЭГ у пациентов с постинсультной эпилепсией оказалась достаточно высокой: у 12 (41,4%) на ЭЭГ бодрствования выявлена фокальная и латерализованная эпилептиформная активность «острая-медленная волна», «спайк-медленная волна»; условно-эпилептиформная активность в виде регионального периодического замедления и вспышек высокоамплитудных заостренных тета-дельта волн зарегистрирована у 20 (69,0%) пациентов. Тем не менее, у 9 (31,0%) пациентов не выявлялось очага эпилептиформной и/или условно-эпилептиформной активности на рутинной ЭЭГ; это в основном были пациенты с небольшими, менее 15 мм в диаметре, очагами размягчении, авяаленными при проведении им МРТ.  У 11 (37,9%) больных основной группы наблюдений не выявлено также отчетливой межполушарной асимметрии. Для уточнения диагноза проводилась регистрация ЭЭГ на фоне частичной депривации сна и в состоянии физиологического сна. У 5 (17,2%) больных на фоне депривации сна на рутинной ЭЭГ была зарегистрирована региональная условно-эпилептиформная активность в виде высокоамплитудных острых волн тета-диапазона, полиморфных по форме и амплитуде острых волн и полиморфных эпилептиформных комплексов «острая-медленная волна» (рис 4).

С учетом часто встречающейся в пожилом и старческом возрасте инсомнии удалось получить полноценную запись ЭЭГ во сне только у 5 (17,2%) пациентов с постинсультной эпилепсией. Картина ЭЭГ медленноволнового сна характеризовадась дезорганизованностью: удлинена первая фаза медленноволнового сна, сон поверхностный с частыми пробуждениями на 8-12 секунд и артефактами движения, специфические паттерны сна – К-комплексы, вертекс-потенциалы и сонные веретена – были выражены недостаточно отчетливо, дельта-сон укорочен, амплитуда дельта-активности снижена. У 3 (60%) из 5 пациентов стадии дельта-сна достигнуть вообще не удалось, вероятно, вследствие недостаточно комфортных условий регистрации. также ни у одного пациента не была зарегистрирована стадия «быстрого сна». Тем не менее, на в целом дезорганизованном фоне у всех обследованных 5 пациентов, преимущественно во второй стадии медленноволнового сна, регистровалась фокальная эпилептиформная активность типа «острая-медленная волна», локализованная преимущественно в лобно-височных отведениях, на стороне постинсультного очага размягчения (рис. 5).

Фармакотерапия постинсультной эпилепсии с использованием индивидуально подобранных противоэпилептических препаратов в подавляющем большинстве (n=26; 89,7%) случаев позволяла достигнуть полной ремиссии припадков в течение года и более на фоне в основном монотерапии; у 3 (10,3%) больных частота припадков уменьшилась более, чем на 50%. С учетом того, что постинсультная эпилепсия является локально обусловленной, симптоматической с отчетливым парциальным компонентом припадков предпочтение отдавалось карбамазепиу и/или окскарбазепиу (трилепталу) в качестве препарата первого выбора [16,20]. Обычно использовалась пролонгированная форма карбамазепина (финлепсин-ретард) в суточной дозе 5-10 мг/кг. Основным недостатком препарата является индукция микросомальных ферментов печени (повышение трансаминаз) и отчетливое седативное действие, сопровождавшееся сонливостью и головокружением. Поскольку у пожилых пациентов эти симптомы достаточно часто встречаются и без назначения антиконвульсантов, предпочтение нередко отдавалось более современному препарату – окскарбазепину, который, не уступая карбамазепину по эффективности, обладает лучшей переносимостью. Однако, как карбамазепин, так и окскарбазепин не использовались в случаях выявления на ЭЭГ феномена вторичной билатеральной синхронизации из-за опасности аггравации приступов [11]. В нашем исследовании финлепсин-ретард получали 12 (41,4%) пациентов, трилептал 16 (55,1%). Только 2 (6,9%) больным пришлось назначить вальпроаты (депакин-хроно).

Выводы

1. Основными факторами риска для развития постинсультной эпилепсии у представителей пожилого и старческого возраста являются корковая и корково-подкорковая локализация очагов постинсультных рубцовых изменений малой и средней величины, локализующихся преимущественно в лобных и височных отделах головного мозга, при наличии высокоамплитудной синхронизации основных корковых ритмов на ЭЭГ.

2. Подавляющее большинство случаев постинсультной эпилепсии в пожилом и старческом возрасте дебютирует в промежутке между 6 месяцами и 2 годами после перенесенного ишемического инсульта.

3. В клинической картине постинсультной эпилепсии преобладают сложные парциальные припадки, часто сопровождающиеся постиктальным моторным дефицитом, симулирующим повторный инсульт, что создает определенные диагностические трудности.

4. Наличие выраженных нарушений церебрального кровотока на макроциркуляторном уровне с образованием гемодинамически значимых стенозов не оказывает непосредственного влияния на клинические варианты и частоту эпилептических припадков при постинсультной эпилепсии пожилых.

5. Основными патологическими изменениями биоэлектрической активности головного мозга у пожилых пациентов с постинсультной эпилепсией являются периодические латерализованные эпилептиформные разряды и/тили периодическое региональное замедление, регистрируемые в той же гемисфере, что и очаг постинсультных рубцовых изменений, на фоне высокоамплитудного для пожилого возраста варианта ЭЭГ при наличии выраженной межполушарной асимметрии

6. В диагностически сложных случаях проведение частичной депривации сна и ЭЭГ мониторинга сна у больных пожилого и старческого возраста позволяет выявить латентную эпилептиформную активность и подтвердить эпилептический генез пароксизмов.

7. Фармакотерапия постинсультной эпилепсии в пожилом и старческом возрасте в большинстве случаев позволяет добиться полной ремиссии эпилептических припадков при использовании в качестве монотерапии антиконвульсантов с нейропротективными свойствами и линейной фармакокинетикой, действующих преимущественно на парциальные приступы, таких как карбамазепин и окскарбазепин (трилептал).

Литература

1. Власов, П.Н. Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях // Фарматека. – 2006. –  № 7. –  С. 96 – 104

2. Власов, П.Н. Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых // Consilium Medicum. – 2004. – Т. 6, № 2. –  С. 116–124

3. Гехт, А.Б.,  Гусев  Е.И. Эпилепсия  у пожилых больных и особенности ее лечения // Фарматека. –  2001. – № 1. –  С. 65 – 70

4. Жирмунская Е.А. В поисках объяснения феноменов ЭЭГ. – М.: НФП Биола, 1996. – 117 с.

5. Зенков, Л.Р. Клиническая эпилептология : 2-е изд., испр. и доп. — М.: Медицинское информационное агентство,  2010. —  405 с.

6. Зенков, Л.Р., Елкин М.Н., Медведев Г.А. Клиническая нейрофизиология нейрогериатрических расстройств // Достижения в нейрогериатрии. – М., 1995. –  С. 167–173

7. Зенков, Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. – М.: Медпресс-информ, 2003. – 207 с.

8. Кирилловских О.Н., Шершевер А.С. Комплексный подход к лечению эпилепсии у пациентов пожилого и старческого возраста с учетом этиологии, патогенеза и особенностей клинической картины // Уральский медицинский журнал. – 2010. – № 3(68). –  С. 136–140

9. Мухин, К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики. – М.: Альварес Публишинг, 2004. – 440 с.

10. Мякотных, В.С., Гальперина Е.Э. Электроэнцефалографические особенности у лиц пожилого и старческого возраста с различной церебральной патологией. –  Екатеринбург: УГМА, 1996. – 30 с.

11. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия / К.В. Воронкова, А.С. Петрухин, О.А. Пылаева, А.А. Холин. – М.: БИНОМ, 2008. – 192 с.

12. Barolin, G.S., Sherzer Е. Epileptische Anfalle bei Apoplektikern // Wein Nervenh. – 1962.-  Vol. 20. – S. 35–47

13. Brodie, M.J., Kwan Р. Epilepsy in elderly people // BMJ. – 2005. — Vol. 3, № 331 (7528). —  Р. 1317–1322

14. Drury, L., Beydown A., Drury L. Pitfalls of EEG interpretation in epilepsy // Neurol. Clin. – 1993. – Vol. 11. – P. 857–881

15. Epileptic seizures after fist stroke: the Oxfordshire community stroke project / Burn М., Dennis J., Bamford J., Sandercock P., Wade D., Warlow C. // BMJ. – 1997. – Р. 1582–1587.

16. Ettinger, A.B. Diagnosing and treating Epilepsy in eiderly // US Neurological disease. – 2007. – Vol.6. – P. 65-69

17. Holschneider D.P., Leuchter A.F. Clinical neurophysiology using elec­troencephalography in geriatric psychiatry: neurobiologic implications and clinical utility // Geriatr. Psychiat. and Neurol. Fall. – 1999. – Vol. 12. – P. 150–164

18. Klass D.W., Brenner R. Electroencephalography of the elderly // J. Clin. Neurophysiol. – 1995. –Vol. 12. – P. 116–131

19. Olsen, T.S. Post-stroke epilepsy // Curr. Atheroscl. Rep. – 2001. – Vol. 3, N 4. – P. 340–344

20. Psychiatric and behavioral side effects of the newer antiepileptic drugs in adults with epilepsy / D. Weintraub, R. Buchsbaum, S.R. Resor et al. // Epilepsy Behav. – 2007. – Vol. 10, N 1. – Р. 105–10